ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİ

Erişkinde GH tedavisinin gerekçeleri ve amaçları

FDA 1996’da erişkinde GH tedavisi uygulamasını onaylamış olup GH tedavisinin nasıl ve ne dozda uygulanacağı konusundaki tartışmalar kılavuzlara rağmen halen devam etmektedir. GH eksikliği erişkinlerde başlıca şu bozukluklara sebep olmaktadır.
a) Vücut kompozisyonunda değişiklik (kas kitlesinde azalma, yağ dokusunda artış)
b) Lipid profilinde değişiklik
– HDL-kolesterolde azalma
– LDL-kolesterolde artış
c) Kemik mineral dansitesinde azalma
d) Kardiyovasküler mortalitede ve ilgili diğer risk faktörlerinde artış
e) Quality of life (QoL)’da bozulma

Erişkinde uzun süreli GH tedavi uygulaması ile bu bozukluklardaki düzelme farklı çalışmalarla gösterilmiştir.

Erişkin GH eksikliği sebepleri

GH eksikliğinin erişkinlerdeki sebepleri üç grup altında sınıflandırılabilir:

a- Çocuklukta başlayıp erişkin dönemde de devam eden GH eksikliği (konjenital-genetik)
b- Yapısal lezyonlar veya travmaya sekonder olarak gelişen erişkin GH eksikliği
c- İdiyopatik GH eksikliği
a. Çocuklukta başlayıp (konjenital-genetik) erişkin dönemde de devam eden GH eksiklikleri izole olabileceği gibi çoklu hormon eksikliği şeklinde de görülebilir. Bunlar mutasyonlara, otozomal geçişli hastalıklara ve konjenital anatomik anomalilere bağlı olabilir. Çeşitli infiltratif hastalıklar, tümörler, cerrahi müdahaleler de GH eksikliğine neden olabilir. Bilinen mutasyonu, multipl hormon eksikliğine yol açan embriyopatik lezyonları yada irreversibl yapısal lezyonlar-hasarlar olmadıkça bu geçiş dönemi hastalarına erişkin çağda GH yetmezliği açısından tekrar test yapılması önerilir.
b. Yapısal lezyonlara veya travmaya bağlı GH eksikliği erişkinde en sık görülen sebeptir. Bunlar ara- sında en çok rastlanan hipofiz adenomları ve buna bağlı bir cerrahi müdahale ve radyoterapi sonucu ortaya çıkan GH eksikliğidir. Makroadenomlarda %30-60 oranında bir veya daha fazla hormon eksikliği ortaya çıkabilir. Bunların dışında postpartum hipofiz nekrozu (Sheehan Sendromu) ve trav- matik beyin hasarı (TBH)’da GH eksikliği sebeplerindendir.
c- Erişkin idiyopatik GH eksikliği nadir görülür. Kabul edilebilir, kesin bir kriteri olmamakla bir- likte, GH’nın patolojik olaylardan ilk etkilenen hormon olması önemlidir. Klinik olarak izole idiyo- patik GH eksikliğinden şüphelenmek ve GH stimülasyon testlerinde yetersiz cevap almak yardımcı olabilir. Düşündüren klinik bulguların yokluğunda tek bir GH uyarı testine yanıtın belirgin yanlış pozitiflik oranı yüksek olduğundan bu tanıyı koymadan önce 2 farklı testin yapılması önerilir. Düşük IGF-1 varlığıda bu tanının doğruluğu ihtimalini arttırır. Panhipopituitarizm ihtimalide göz önüne alınarak GH eksikliği testleri yapmadan önce diğer hormonların değerlendirilmeside yapılmalı ve varsa hormon eksiklikleri replase edilmelidir.

Erişkin GH eksikliğinin teşhisi
a) Klinik bulgular: Kas kitlesinde azalma, yağ kitlesinde artış, hayat kalitesinde azalma, anksiyete, emosyonel bozukluk, depresyon, halsizlik, isteksizlik, terlemede azalma, trunkal obezite,- bel-kalça oranında artış, libido da azalma v.b.
b) Bazal hormon ölçümleri: IGF-1 ve IGF-BP3 seviyesi: Erişkinde GH eksikliklerini ekarte
ettirmez.
c) Dinamik testler:

– İTT (İnsülin Tolerans Testi): Altın standart olarak kabul edilir. Pik GH < 3 ng/ml’ dir.
– Arginin + GHRH: Son yıllarda üzerinde en çok durulan testlerdendir. Bununla birlikte son 10 yıl içindeki hipotalamik nedenli GH eksikliğinde ( örneğin radyasyon ) GHRH testi yanıltıcı olabilir. GHRH ye ulaşılamıyorsa ve İTT yapılması kontrendike veya uygun değilse Glukagon stimülasyon testi uygun olabilir.
– Arginin
– Klonidin – Levodopa
– Arginin + Levodopa – GHRH+GHRP-6
– Glukagon testi
* İki veya daha fazla hipofiz hormon eksikliği ile birlikte IGF seviyesinin <84 ng/ml olması GH eksikliği için belirleyici olabilir.
* IGF-1 seviyesinin normal olması erişkin GH eksikliğini ekarte ettirmez fakat GH eksikliği tanısı için prokavatif testi zorunlu kılar. Yani IGF-1 seviyesi erişkin GH eksikliğinin teşhisi için iyi bir marker değildir. Bununla birlikte saptanmış GH düşüklüğü, katabolik durumların yokluğunda ( karaciğer hastalığı, kötü kontrollü diyabet gibi ) ve oral östrojen tedavisi alınmıyorsa önemli derece GH eksikliği için güçlü bir bulgudur ve tedaviden fayda görebilecek
hastaların tespitinde faydalı olabilir ve dolayısıyla GH stimulasyon testi yapmayı gerektirir.
* Düşük IGF-1 seviyesinin olduğu durumlar; katabolik durumlar, karaciğer hastalıkları, böbrek bozuklukları v.b. dikkate alınmalıdır.

Multipl hormon eksiklikli yapısal lezyonu olan çocuklarda ve bunların genetik kökeni bulunmuş çocuklarda GH eksikliği geri dönüşümsüz olduğundan GH tedavisine ara verildikten en az 1 ay sonraki düşük IGF-1 düzeyi herhangi bir ek teste ihtiyaç duymaksızın GH eksikliğinin devam ettiğinin bir göstergesidir.

3 yada daha fazla hipofizer aks eksikliğinin varlığı GH eksikliğini güçlü bir şekilde gösterir ve bu durumda GH stimulasyon testi şart değildir.

Erişkin GH tedavisi başlama dozları, tedavi rejimleri
Erişkin GH replasman tedavisinde, dozlar çocuk hastalardan düşüktür. Ağırlığa, yaşa ve cinse göre doz titrasyon rejimleri kullanılabilir.
* Kilo bazlı rejimlerden ziyade doz bireyselleştirilmelidir ve düşük dozda başlayıp klinik yanıt, yan etkiler ve IGF-1 yanıtına göre doz titrasyonu yapılmalıdır.
* GH dozlamasında cinsiyet, östrojen durumu ve yaş göz önüne alınmalıdır. Çalışmalar östrojenin karaciğerde GH etkisinin spesifik non kompetitif post reseptör inhibitörünü stimule ettiğini göstermiştir. Dolaşan IGF-1 düzeyinin %85 i karaciğer kaynaklı olduğu oral östrojen için IGF-1 düzeylerinin stimulasyonunu süprese etmede daha büyük bir etkiye sahiptir ve genelde kadınlar aynı IGF-1 düzeyine ulaşmak için daha yüksek GH dozlarına ihtiyaç duyarlar.
Bununla birlikte kadınlar ve erkekler benzer IGF-1 yanıtlarına ulaştırıldıklarında bile GH nun klinik son noktalar üzerine ( vucut yağı, LDL kolesterol seviyesi ve kemik turnover markırları) etkileri kadınlarda hala körlenmiş durumdadır. Oral östrojen replasman tedavisi alan kadınlar içinde bu durum geçerlidir.
* Kadınlarda östrojen tedavisi kesildiğinde veya oral östrojen ,transdermal östrojen tedavisine geçildiğinde GH dozunun azaltılması gerekebilir. Yaşla birlikte GH replasman tedavisinin dozu azaltılmalıdır.
* GH erişkin replasman tedavisinde daha çok tercih edilen kişiye göre doz uygulaması rejimidir.
Buna göre doz 0.6 -1.2 IU/gün = 0.2 – 0.4mg/gün arasında uygulanır. Düşük doz başlanıp IGF-1’in yaşa göre normal değerleri kriter alınarak yan etkilere göre doz arttırılabilir (0.1-0.2 mg/gün, 1-2 ayda bir).
* GH sekresyonu normal olarak yaşla azalır ve yaşlı hastalar GH ile ilişkili yan etkilere daha hassastırlar. Dolayısıyla GH doz rejimlerine yaşlı hastalarda daha düşük başlanmalı ve daha uzun aralıklarla doz artırılmalıdır.
* 30-60 yaşları arasındaki hastalar için başlangıç dızu 0.2-0.3 mg/gün ve genelde bu doz yan etki ile ilişkili değildir. Günlük doz her 1-2 ayda 0.1-0.2 mg artırılır amaç uygun klinik yanıta ulaşmak yan etkilerden kaçınmak ve IGF-1 düzeyini yaş ile ilişkili referans aralığında tutmaktır. Sık kullanılan bir hedef IGF-1 için normal referans aralığın üst yarısına ulaşmaktır.
* 60 yaş üstü hastalarda daha düşük dozla başlanmalı ( 0.1-0.2mg/gün) ve artış daha yavaş olmaldır.
* 30 yaş altı genç hastalar daha yüksek başlangıç dozundan (0.4-0.5 mg/gün) fayda görebilir.
* Pediatrik tedaviden dönüştürülen hastalar için daha da yüksek dozdan başlamak uygun olabilir.
* Birkaç ayda bir doz artırıldıktan sonra istenilen doza varıldığında, altı ayda bir düzenli takip yapılmalıdır. Yan etkiler, IGF-1 seviyesi, lipid profili, kan şekeri ve kemik dansitometrisi (1-2 yılda bir) gibi parametreler kontrol edilmelidir. Tedavi başlangıcında diğer hipofiz hormonlarının (tiroid, adrenal, gonadal) eksikliği de gözden geçirilmeli, gerekirse onlara yönelik tedavi de yapılmalıdır. Bel çevresi ve yaşam kalitesinin değerlendirilmesi de tedaviye yanıtın izlenmesinde ek bilgi sağlayabilir.
* IGF-1 ölçümü erişkinde GH eksikliğinin tanısı için iyi bir gösterge olmamasına karşılık GH replasman tedavisinin takibinde ve monitorizasyonunda çok değerlidir.
* GH replasman tedavisi ne kadar süre verilmelidir? İstenilen hedefe varıldığında ve fayda sağlandığında tedavi kesilmeli midir? Bu konu henüz açık değildir. Bir yıllık tedavi ile GH replasmanı ile objektif ve beklenilen fayda sağlanmamışsa tedavi kesilmelidir.
* Çocuklukta başlayıp erişkin döneme geçen ve GH eksikliği olan hastalarda tedavi kesilmişse tekrar incelenip, somatik durumu ve diğer parametreler dikkate alınarak tedaviye tekrar başlanmalıdır. Bu safhada doz 0.2-0.5mg/gün ile başlanır ve yaş-cinse spesifik IGF-1 değerlerine göre doz ayarlanır. Genellikle 2 mg/gün üzerindeki doza gerek kalmaz. Bu vakalarda 6 ayda bir IGF-1 seviyesi kontrol edilmelidir. IGF-1 yanıtlarının çocuk başlangıçlı grupta daha düşük olabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.
* IGFBP-3 seviyesi ölçümü şu andaki bilgilere göre GH tedavisinin takibinde çok anlamlı değildir.

Erişkin GH tedavisinin faydalı etkileri
a. Vücut kompozisyonu ve egzersiz kapasitesi üzerine GH tedavisi belirgin klinik faydalar sunar.
– Yağ kitlesinde azalma (özellikle abdominal bölgede)
– Bel-kalça oranında azalma
– Kaslı vücut kitlesinde artış
– Total vücut suyunda artış
Kalıcı GH eksikliği tespit edildikten sonra çocukluktan erişkinliğe geçiş periyodu boyunca tam bir iskelet/kas matürasyonu elde etmek için adult kilosunun tamamlanmasından sonrada GH tedavisine devam edilir.
b. Kardiyovasküler risk faktörleri üzerine
– LDL-kolesterolde azalma – Total kolesterolde azalma
– HDL-kolesterolde artış
– Kardiyak output ve stroke volümünde artış
– Diyastolik fonksiyonlarda düzelme
– Sol ventrikül kitlesinde artış
– Arterial intima media kalınlığında azalma
– İnflamatuar belirteçlerde azalma (C-RP ve IL-6)
– Kardiyak otonomik tonüste düzelme
c- Yaşam kalitesi üzerine
GH tedavisi birçok hastada yaşam kalitesini arttırır. yaşam kalitesindeki artış tedavinin 3.ayı ile 1.yılı arasında fark edilir hale gelir.
Erişkin GH replasman tedavisi yan etkileri ve riskleri
* Yapılan çalışmalarda GH replasman tedavisinde doz arttırıldıkça yan etkilerin arttığı gösterilmiştir.
* Doza bağlı yan etkilerin en önemlisi sıvı retansiyonudur (%5-18). Bunun dışında parestezi, eklem sertliği, periferik ödem, artralji ve miyalji olabilir. Karpal tünel sendromuna % 2 oranında rastlanmaktadır. Bu yan etkilere yaşlılarda, obezlerde ve kadınlarda daha sık rastlanıldığı bildirilmektedir. Yan etkiler genellikle doz azaltılınca kaybolmakta veya azalmaktadır. Sıvı retansiyonuna bağlı olarak bazı hastalarda kan basıncında artış görülebilir.
* İnsülin rezistansı ve tip 2 diabetes mellitus gelişimi nadirdir. Bu daha çok yaş, vücut kompozisyonu ve genetik yatkınlık ile ilgili olabilir. Uygun doz rejimleri ile risk azaltılabilir. Diğer yandan GH replasman tedavisinin risk faktörleri üzerine olumlu etkileri de insülin sensitivitesini arttırmaktadır. Bunları dikkate alarak GH replasmanı yapılacak diyabetik hastalarda antidiabetik tedavi iyi takip edilmeli ve düzenlemeler yapılmalıdır.
* Retinopati GH replasman tedavisinde nadir görülen ciddi komplikasyonlarındandır. Çocuklarda benign intrakraniyal hipertansiyon bildirilmiştir.
* Yaşlılarda ve yüksek doz GH verilenlerde nadiren jinekomasti rapor edilmiştir.
* Erişkinde GH replasman tedavisine bağlı olarak intrakranial ve ekstrakranial tümör rekürrensini
gösteren bulgular en azından 10 yıllık tedavi dönemi için gösterilememiştir. Ancak aktif maliginite mevcudiyetinde GH tedavisi kontrendikedir.
* GH tedavisi sırasında sT4 ve serum kortizol seviyesinde azalma rapor edilmiştir. Bu açıdan tedavi sırasında T4 seviyesi takip edilmeli, gerekirse T4 tedavi dozu arttırılmalıdır. Diğer yandan hipotalamo-hipofizer-adrenal aks GH replasman tedavisi öncesi iyi bir şekilde değerlendirilmeli, gerekirse glukokortikoid replasmanı yapılmalıdır.

Sonuç olarak yapılan birçok çalışmada GH replasman tedavisinin faydaları ve etkinliği ortaya koyulmuştur. En azından 10 yıllık tedavi tecrübesinde önemli bir yan etkisi olmadığı bildirilmektedir. Bütün bunlar dikkate alındığında uygun teşhis edilen hastalara, minimum etkili dozda maksimum faydayı sağlayacak şekilde tedavi uygulandığında maliyet açısından da tercih edilebilir bir tedavi olacaktır.

kaynak: hipofiz hastalıkları tanı, tedavi ve izlem kılavuzu 2011 (Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği)